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手性藥物質量控制研究技術指導原則(藥審中心2006年)

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  • 分類:研究指南
  • 更新時間:2016-03-12
  • 大小:0.11MB
  • 語言:中文
  • 來源:CFDA藥審中心
  • 內容說明:
    狀態頒布
    分類化學藥物
    標題手性藥物質量控制研究技術指導原則

    三維結構的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致,但在三維空間中不能完全重疊的性質,正如人的左右手之間的關系,稱之為手性。具有手性的化合物即稱為手性化合物。手性是自然界的一種基本屬性,組成生物體的很多基本結構單元都具有手性,如組成蛋白質的手性氨基酸除少數例外,大都是L-氨基酸;組成多糖和核酸的天然單糖也大都是D構型。作為調節人類的相關生命活動而起到治療作用的藥物,如果在參與體內生理過程時涉及到手性分子或手性環境,則不同的立體異構體所產生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所說的含手性中心的化合物外,還包括含有手性軸、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指導原則中所指的手性藥物主要是指含手性中心的藥物,其它類型的手性藥物也可參考本指導原則的基本要求。

    手性藥物是指分子結構中含有手性中心(也叫不對稱中心)的藥物,它包括單一的立體異構體、兩個以上(含兩個)立體異構體的不等量的混合物以及外消旋體。不同構型的立體異構體的生物活性也可能不同,大致可分為以下幾種情況【1】:

    1)藥物的生物活性完全或主要由其中的一個對映體產生。如S-萘普生在體外試驗的鎮痛作用比其R異構體強35倍。

    2)兩個對映體具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶類鎮痛藥-哌西那朵的右旋異構體為阿片受體的激動劑,而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑。

    3)一個對映體有嚴重的毒副作用。如驅蟲藥四咪唑的嘔吐副作用是由其右旋體產生的。

    4)兩個對映體的生物活性不同,但合并用藥有利。如降壓藥-萘必洛爾的右旋體為β-受體阻滯劑,而左旋體能降低外周血管的阻力,并對心臟有保護作用;抗高血壓藥物茚達立酮【2】的R異構體具有利尿作用,但有增加血中尿酸的副作用,而S異構體卻有促進尿酸排泄的作用,可有效降低R異構體的副作用,兩者合用有利。進一步的研究表明,S與R異構體的比例為1:4或1:8時治療效果最好。

    5)兩個對映體具有完全相同的生物活性【3】。如普羅帕酮的兩個對映體都具有相同的抗心率失常作用。

    正是由于手性藥物的不同立體異構體在藥效、藥代及毒理等方面都可能存在差異,美國FDA在其關于開發立體異構體新藥的政策【4】中要求在對手性藥物進行藥理毒理研究時,應分別獲得該藥物的各立體異構體,進行必要的比較研究,以確定擬進一步開發的藥物。所以手性藥物藥學研究的主要任務就是為藥物的篩選與進一步研究提供足夠數量與純度的立體異構體。本指導原則是在一般化學藥物藥學指導原則的基礎上,并充分考慮手性藥物的特殊性而起草的,其目的是為手性藥物的藥學研究提供一般性的指導。本指導原則中所說的手性藥物主要針對單一的立體異構體、兩個以上(含兩個)立體異構體組成的不等量混合物。

    由于手性藥物的研發是一項探索性很強的工作,情況也比較復雜,所以在使用本指導原則時,還應具體問題具體分析:在遵循藥品研發的自身規律以及手性藥物一般要求的基礎上,根據所研制藥物的特點,進行針對性的研究。如采用本指導原則以外的研究手段與方法,則該方法或手段的科學性和可行性必須經過必要的驗證。


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